لا أحد يعرف على وجه اليقين ما هي أسباب متلازمة التعب المزمن. فعند كثير من المرضى يحدث ذلك بعد الإصابة، على سبيل المثال بعد نزلات البرد أو الأنفلونزا المعوية، يقول بعض مرضى متلازمة التعب المزمن إن الاضطراب يحدث بعد فترة من الإجهاد الشديد، على سبيل المثال، بسبب وفاة أحد الأحباء أو الجراحة.
